结直肠癌的分子发病机制及其于结直肠癌筛查的潜在应用

最近，来自Fred Hutchison肿瘤研究中心-华盛顿大学医学系的Grady教授在Dig Dis Sci2015 Mar;60(3):762-72上发表了一篇关于结直肠癌最新分子机制及其潜在应用的综述。上海市第六人民医院胃肠外科王志刚

William M. Grady教授等首先指出：结直肠癌是美国病死率居三的恶性肿瘤，同时是导致肿瘤相关死亡的第二大病因。因为其通常由良性肿瘤即管状腺瘤或锯齿状息肉进展成结直肠癌，所以它也是最可能预防的癌症。人群中息肉-癌症的缓慢进展过程给了我们一个恶变之前检测和切除息肉的机会。息肉-结直肠癌恶变过程牵涉许多相关因素：如基因突变、表观遗传学改变、局部炎症改变等。其相应的机制如下：

息肉至癌的次序进展：结直肠发生最重要的一个方面即获得性基因及表观遗传性改变的积聚导致正常腺上皮细胞转化成侵袭性腺癌。息肉至癌的顺序演进学说最早被Fearon 与Vogelstein的种子和经典的肿瘤进展模型所提出，它涉及良性新生物（如腺瘤和无蒂锯齿状息肉）的形成、肿瘤的组织学演进、转化为侵袭性癌等数个步骤。

结直肠癌的一个基本特征：基因或表观遗传的不稳定。基因或表观遗传的不稳定可以鉴别肿瘤新生物与正常的大肠上皮[8-10]，几项结直肠癌中相关的基因或表观遗传学不稳定已经被揭示出。包括（1）染色质不稳定（CIN）、（2）微卫星不稳定（MSI）、（3）非MSI的超突变、（4）异常的DNA甲基化以及全DNA的去甲基化[1,2]。其中最常见的基因组不稳定是染色质不稳定，在85%的结直肠癌中都可以检测到[1]，这往往导致大量的染色质改变或者染色质的多种结构异常。可以通过DNA流式细胞学、比较性基因组杂交、全外显子测序及高密度单核苷酸多态性（SNP）芯片检测[1,3,4]。微卫星不稳定(MSI)在结直肠癌中占大概15%的病例。目前，5种单核苷酸生物标记（BAT-25, BAT-26, NR-21,NR-24, MONO-27）因其相对较高的特异性和敏感度被用于检测微卫星不稳定性[5]。表观遗传的不稳定主要包括CpG岛的甲基化和全基因组的去甲基化。5个相关的基因（RUNX3, SOCS1, NEUROG1, CACNA1G, IGF2）的甲基化被用于鉴定CIMP型结直肠癌[6]。

综上，研究人员根据结直肠癌不同的分子机制将结直肠癌细分为染色质不稳定型（CIN）、微卫星不稳定型（MSI）及CpG岛甲基化表型（CIMP）等不同亚型。

最后研究者回顾了近40年结直肠癌分子机制研究的进展：列举出KRAS突变分析应用于抗EGFR靶向治疗；MSI及BRAF突变应用于林奇综合症等诸多实例。同时作者指出最近研究的新成果：VIM、NDRG4、BMP3的甲基化应用于结直肠癌的早期诊断仍需进一步研究。

参考文献

[1]Grady WM, Carethers JM. Genomic and epigenetic instability in colorectal cancer pathogenesis. Gastroenterology. 2008;135:1079–1099.

[2] Brennan CW, Verhaak RG, McKenna A, et al. The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell. 2013;155:462–477.

[3]Walther A, Houlston R, Tomlinson I. Association between chromosomal instability and prognosis in colorectal cancer: a meta-analysis. Gut. 2008;57:941–950.

[4] Wang WL, Huang HC, Kao SH, et al. Slug is temporally regulated by cyclin E in cell cycle and controls genome stability. Oncogene. 2014. doi:10.1038/onc.2014.58.

[5]Bacher JW, Flanagan LA, Smalley RL, et al. Development of a fluorescent multiplex assay for detection of MSI-high tumors. Dis Markers. 2004;20:237–250.

[6]Worthley DL, Whitehall VL, Buttenshaw RL, et al. DNA methylation within the normal colorectal mucosa is associated with pathway-specific predisposition to cancer. Oncogene.2010;29:1653–1662.