胆管癌的诊断与治疗研究进展

胆管癌恶性程度高，预后极差。手术治疗是可治愈胆管癌的手段，但是患者术后5年生存率不高。胆管癌的诊断与治疗一直是临床研究的热点。现将近年来胆管癌诊断与治疗的相关研究进展综述如下。

1发病情况

胆管癌的发生率约占胃肠道恶性肿瘤的3%，在全球范围内胆管癌的发生率呈逐年上升趋势，胆管癌发病的平均年龄大约为50岁，男性的发病率约为女性的1.5倍[1,2]。山东省肿瘤医院放疗科韩大力

2病因及危险因素

胆管癌的病因尚不明确。已初步明确的胆管癌危险因素包括：①原发性硬化性胆管炎（伴或不伴溃疡性结肠炎）、Caroli病及先天性胆管囊肿等；②感染。如肝炎病毒、肝吸虫、幽门螺旋杆菌感染、慢性伤寒等；③慢性肝内胆管结石。亚洲人群罹患此症者有10%发展为肝内胆管癌；④药物及毒性物质。如二氧化钍、二恶辛类、亚硝胺类、氯乙烯等。其他疑似危险因素包括肥胖症、糖尿病、脂肪肝、酗酒、吸烟等[3,4]。

3分型

肝内胆管癌占所有胆管癌的20%，门周胆管癌包含分叉胆管癌在内所占比例为50%～60%，远端肝外胆管肿瘤约为20%，多中心病灶者占5%[5]。肝内胆管癌、门周胆管癌及远端肝外胆管癌的发病率、病理特点、治疗方法及转归各不相同，因此临床上将其作为不同的疾病区别对待。肝门胆管癌占胆管癌的大多数，可按Bismuth-Corlette标准分型：I型肿瘤位于左右肝管汇合处以下的肝总管；II型侵及汇合处，但未侵及左右肝管；III型肿瘤侵及肝总管并右侧肝管（IIIa期）或左侧肝管（IIIb期）受侵；IV型多中心或双侧肝内节段受侵，或汇合处与双侧肝管受侵。这种分型方法被广泛使用，对肝门胆管癌的手术方案制订具有指导作用，但并未考虑肿瘤包绕血管及远处转移等因素，有一定的局限性[6]。

4临床表现

4.1症状  胆管癌早期缺乏特异性临床表现，一般仅有上腹部不适或腹部隐痛、腹部胀闷、食欲减退，少数患者消瘦乏力。当肿瘤致胆管梗阻时，因胆汁排泄不畅，可出现典型梗阻性黄疸症状，如皮肤巩膜黄染、皮肤瘙痒、白陶土样便等；同时因胆道内压力增高，可致绞痛，往往异常剧烈；在胆道梗阻并继发感染的情况下，病人往往出现寒战、高热，体温可达40℃[7]。

4.2体征  临床检查胆管癌早期常无明确体征，至中晚期主要为患者全身皮肤、巩膜黄染，消瘦，严重时表现为恶病质；形成胆道梗阻时，伴有肝脾胆囊肿大，严重者可致门静脉阻塞并出现腹水，腹水可为清亮或为血性。如肿瘤溃破，可出现胆道出血，继之黄疸可轻度减轻。胆总管上段癌未侵及胆囊管开口的患者触诊时可出现胆囊肿大。

5病理学特征

5.1大体特征  由于肝内胆管癌含有较多的促结缔组织增生间质成分，往往比肝细胞癌更为致密、颜色发白，较肝细胞癌更多发生于非肝硬化患者。肝内胆管癌大体分为4型：巨块型、导管周围型、导管内型、混合型。导管内型预后最佳，而导管周围型预后最差[9]。肝外胆管癌的大体特征可分为硬化型、结节型及乳头状3种病理类型。

5.2组织学分型  超过90%的胆管癌为腺癌，并且依据肿瘤中腺组织的多少可分类为1～4级；部分腺癌因类型特殊并未分级，例如原位癌、透明细胞腺癌、乳头状腺癌等。印戒细胞癌为3级，小细胞癌为4级。

6诊断

胆管癌的诊断依赖于临床表现、实验室检查和影像学检查的结合，最终确诊以病理学或细胞学为“金标准”。

6.1血液学检查  临床出现急剧发生且进展迅速的皮肤巩膜黄染，应鉴别是否为梗阻性黄疸，实验室检查能明确诊断梗阻性黄疸的存在。血清胆红素，尤其是直接胆红素明显升高，即为梗阻性黄疸。胆道梗阻时可出现碱性磷酸酶偏高，而胆道压力持续升高可致肝脏损害则出现转氨酶升高、白蛋白低下或白球蛋白比例倒置，以及凝血功能障碍、脂溶性维生素下降等。

6.2血清肿瘤标志物  胆管癌没有特异性肿瘤标志物，癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA）199、CA125、CA50、CA242等是目前较常用的肿瘤标志物，对胆管癌的临床诊断、判断疗效及预后、监测复发等具有价值。CA199在85%的胆管癌患者中升高，其诊断的敏感性为40%～70%，特异性为50%～80%，阳性预测值为16%～40%。CA125在65%的胆管癌患者中升高，对预测生存期具有一定价值[3]。

6.3影像学检查  影像学检查是胆管癌诊断的重要手段，对判定胆管肿瘤位置、毗邻关系、确定肿瘤性质、判定肿瘤切除的可能性及确定手术方式具有重要作用。主要影像诊断手段有B超、CT、MRI、内镜逆行胰胆管造影（ERCP）、经皮肝穿刺造影（PTC）、胆道镜、内镜超声等检查。一般临床首选B超和CT检查。可以达到明确肿瘤位置和大小、确定诊断、了解病变对周围组织器官浸润和淋巴结转移状态的目的，进而进行临床分期，制定相应的治疗方案。

6.4基因诊断  胆管癌常常与抑癌基因的失活相关联，例如p53、Smad-4、bcl-2和p16等。癌基因突变包括K-ras、p53、c-erbB-2和c-neu。染色体非整倍体发生于超过80%的原发性硬化性胆管炎相关胆管癌。尽管突变会带来表型变化，胆管癌的分子分析尚未具有诊断及预测预后的价值[3]。

7临床分期

胆管癌的分期基于美国癌症联合会（AJCC）的肿瘤-淋巴结-转移（TNM）系统，2010年发布的第7版TNM分期系统介绍了一种与肝细胞癌不同的肝内胆管癌分期，提供更好的预测信息，肝内胆管癌TNM分期（2010）具体如下：

原发肿瘤（T）:

TX 原发肿瘤不能评估,T0 无原发肿瘤证据,Tis 原位癌（导管内肿瘤）,T1 无血管侵犯的单个肿瘤,T2a 伴血管侵犯的单个肿瘤,T2b伴或不伴血管侵犯的多个肿瘤,T3 肿瘤穿透壁层、脏层腹膜或直接浸润邻近肝外结构,T4 肿瘤侵及胆管周结构。

区域淋巴结（N）：

Nx 区域淋巴结无法评估，N0 无区域淋巴结转移，N1 伴区域淋巴结转移。

远处转移（M）：

M0 无远处转移，M1 伴远处转移。

分期：

0 期Tis N0 M0，

I 期T1 N0 M0，

II 期T2 N0 M0，

III 期T3 N0 M0，

IVA 期T4 N0 M0/任何TN1M0，

IVB 期任何T 任何N M1。

依据不同的发病部位对肝门区、远端胆管癌分别进行分期。肝门区胆管癌TNM 分期（2010）具体如下：

原发肿瘤（T）：

TX 原发肿瘤不能评估，T0 无原发肿瘤证据，Tis 原位癌，T1 肿瘤局限于胆管内，伴随肌层或纤维组织侵犯，T2a 肿瘤侵透胆管壁达周围脂肪组织，T2b 肿瘤侵及邻近肝实质，T3 肿瘤侵及单侧门静脉（左或右）或肝动脉分支（左或右），T4 肿瘤侵及门静脉主干或双侧分支、肝总动脉、双侧次级胆总管，或单侧胆总管受侵伴对侧门静脉或肝动脉受侵。

区域淋巴结（N）：

Nx 区域淋巴结无法评估，N0 无区域淋巴结转移，N1 伴区域淋巴结转移（包括胆囊管、胆总管、肝动脉和门静脉），N2 转移至主动脉周围、腔静脉周、肠系膜上动脉、和或腹腔动脉淋巴结。

远处转移（M）：Mx 远处转移无法评估，M0 无远处转移，M1 伴远处转移。

分期

0期 Tis N0 M0，

I 期 T1 N0 M0，

II 期 T2a-bN0 M0，

IIIA 期 T3 N1 M0，

IIIB 期 T1-2N1 M0，

IVA 期 T4N0-1 M0，

IVB期 任何TN2M0

       任何T任何NM1

远端胆管癌TNM 分期（2010）具体如下：

原发肿瘤（T）：TX 原发肿瘤不能评估，T0 无原发肿瘤证据，Tis 原位癌，T1 肿瘤局限于胆管组织结构内，T2 肿瘤侵透胆管壁，T3 肿瘤侵及胆囊、胰腺、十二指肠或其它邻近结构，不伴腹腔干或肠系膜上动脉侵犯，T4 肿瘤侵及腹腔干或肠系膜上动脉。

区域淋巴结（N）：Nx 区域淋巴结无法评估，N0 无区域淋巴结转移，N1 伴区域淋巴结转移。

远处转移（M）：M0 无远处转移，M1 伴远处转移。

分期

0期 Tis N0 M0，

IA 期 T1 N0 M0，

IB 期 T2N0 M0，

IIA期 T3N0M0，

IIB 期 T1-3 N1 M0，

III 期 T4任何N M0，

IV期 任何T任何NM1。

T分期基于肿瘤结节的个数、血管受侵及肝外组织的直接蔓延，肿瘤大小已不如在肝细胞癌中重要。阳性切缘（非R0切除）是预后差的指标[8]。

尽管远处播散在胆管癌中不常见，仅有晚期肿瘤患者发生，进行综合分期时应针对转移性病变进行筛查。基于远处转移病变，CT往往能比MR提供更为准确的信息。一般在就诊时有近50%的患者为淋巴结阳性，10%～20%的患者具有潜在淋巴结受侵风险。门周胆管癌患者中约有50%经剖腹探查后方可行根治性手术，目前许多医疗机构已开展对影像学评价为可切除病变进行分期腹腔镜检查。

来源于胰腺、胃、乳腺、肺和结肠的转移性腺癌易与胆管癌混淆，尤其是自胆管树外获取活检的转移性腺癌是难于鉴别的，鉴于此彻底地临床检查需要实施以排除其他任何部位的原发病灶。

8治疗

胆管癌治疗宜采用以手术切除为主的综合治疗方案。对于肿瘤浸润广泛，尤其侵及门静脉、肝动脉而不能完整手术切除或姑息性切除者，应采取外科或介入方法进行胆汁内引流或外引流；对于外科姑息性手术切除或不能手术者，及介入治疗后的病例，可应用放射治疗及化疗。

8.1手术

外科手术是惟一可治愈胆管癌的手段。但是在确诊时仅有不足三分之一的患者可手术切除。肝内胆管癌、远端肝外胆管癌及肝门区肿瘤手术后的5年生存率分别为22%～44%、27%～37%和11%～41%。患者的生存时间依赖于局部廓清（R0或R1切除），血管受侵和淋巴结转移等因素；R0切除和肿瘤分化良好是生存时间提高的独立影响因素，而淋巴结受侵（目前约有50%的发生率）提示生存期的减少。腹膜后和远处转移是手术治疗的禁忌证。在多因素分析中，临床分期及病变多样性与手术根治切除后的预后密切相关[10,11]。

    对于可切除肿瘤，手术范围取决于肿瘤位置和胆管受侵程度。肝内胆管癌通常切除受侵的肝段或肝叶；远端胆管癌与壶腹癌活胰头癌类似，通常采用胰头十二指肠切除术；肝门部胆管癌行肝大部切除术，需要考虑较小的将来存留肝叶可能致肝功能衰竭的风险，门静脉栓塞后肝叶移除是提升将来存留肝的安全方法，为实施根治性肝切除带来潜在可能[12,13]。

     肝移植治疗胆管癌快速复发率高，生存率低。肝内胆管癌术后5年生存率约为10%，肝外胆管癌约为25%[14,15]。近期有文献报道对移植术前放化疗敏感者术后5年生存率达70%[16]，但相关研究病例数量少，且多数为单中心研究成果。近期的一项多中心研究结果显示用敏感的新辅助放化疗方案治疗后行肝移植者5年生存率为53%，移植后无复发生存率为65%间[17]。

对于门周胆管癌，Bismuth分型可为手术切除程度提供指导，以确保大于5 mm的无瘤边界。建议手术遵循下列原则；I型和II型全部切除肝外胆管和胆囊，行区域淋巴结清扫和Roux-en-Y肝空肠吻合术；III型加左或右肝切除术；IV型通常不能切除，但是扩大右或左肝切除尚可行，取决于胆道解剖。肝段1通常认为是肝门胆管细胞癌的优先转移部位，建议II～IV期手术切除该肝段。肝内胆管细胞癌可行段或者叶切除。远端胆管细胞癌通常采取胰腺十二指肠切除术。

术前是否应进行胆汁引流目前尚存争议[18]。一项荟萃分析结果显示，梗阻性黄疸术前行胆汁引流与否对患者病死率和并发症的发生率无影响[19]。故笔者认为术前不应常规进行胆汁引流，除非合并急性胆囊炎。

大多数胆管癌患者就诊时已为不可切除病变。一项来自美国的研究发现经内镜放置支架的费用明显低于手术治疗并且会获得较长的生存期，因此建议内镜放置支架做为姑息性胆汁引流的选择[20]。通常较大的支架内径会伴随较高的通畅率，一般直径大于10 F可以保持3个月通畅[21]。

基于多项研究结论，最初的支架置入应采用塑料支架或覆膜自扩金属支架，尤其诊断或可切除性未能决定前；如果首次置入的塑料支架堵塞，患者预期生存超过4个月，建议应用金属支架置换；目前已有证据不推荐覆膜支架常规使用。可重新考虑在患者具有良好的生存预期和支架失败时行手术旁路治疗。

8.2化疗  化疗治疗胆管癌效果差，相关研究较少且结果各异。2010年，英国国家癌症研究所根据ABC-01和ABC-02临床试验的结果制定了新的治疗标准[22～24]，建议用吉西他滨与顺铂联合治疗局部晚期或转移性不可切除胆管癌。

8.3放疗  目前尚无证据支持术后常规应用放疗或对不可切除病变进行放疗，不过放疗对胆管癌具有重要的姑息治疗价值[25,26]。一项非随机回顾性研究比较了金属支架置入联合外照射放疗和单独应用金属支架的疗效，联合组显示了更长的生存期并且获得了更长的支架开放时间[27]。一项大型流行病学回顾性分析发现3 839例肝内胆管细胞癌患者中的17%显示了放疗联合手术较单纯放疗的生存获益；一项类似的研究对4 758例肝外胆管癌患者建议姑息性放疗延长了生存期，然而，由于混杂因素的存在联合手术和（或）放疗的获益并不明显[25,26]。在一项关于门周胆管细胞癌的小型前瞻性随机临床研究中，21例患者采用经皮支架置入联合腔内插植铱192内照射或外照射放疗与21例仅行支架置入的患者进行比较，联合组较单纯支架组显示了明显升高的平均生存时间[27]。术中照射或近距离放疗尚未显示出较标准化疗、放化疗或单纯支架具有优势。

8.4经导管动脉化疗性栓塞（TACE）  一项回顾性病例对照研究比较了不可切除的肝内胆管癌患者采用TACE和仅支持性治疗的效果，结果TACE组生存期长，毒性反应也较高，但无患者在行TACE后的30 d内死亡[28]。在另一项回顾性分析中114例肝内胆管癌患者经历根治性手术切除，其中57例辅助应用TACE，3年和5年生存率分别为34%和14%，而非TACE组均为0；对于无预后不良因素者TACE无生存获益[29]。

9、小结与展望

尽管胆管癌的治疗效果尚不理想，随着更多辅助治疗与手术相结合的临床试验结果公布及新的化疗药物的开放与分子靶向药物的研制，相信会筛选出更为有效的多学科综合治疗手段和治疗药物，从而改善胆管癌患者的预后。

参考文献（略）

本文原文发表在《韩大力,等.胆管癌的诊断与治疗研究进展[J].山东医药,2013,53(42):100-103.》，如有感兴趣的朋友可以Email：dalihan2008@163.com给我索取全文。