胃癌的转化医学研究
2018年12月14日 5443人阅读 返回文章列表
近年来，消化道恶性肿瘤的发病率逐渐升高，目前已形成了手术、化疗、放疗等系统的治疗，而消化道肿瘤的治疗效果显然未能令人满意。尤其是胃癌，数据显示，2002年全球新发胃癌病例93.4万，其中42％的病例发生在中国。据WHO最新统计，直至2005年，胃癌仍居中国癌症发病和死亡的首位。目前，每年新确诊胃癌患者达40万，大约死亡26万／年，占所有恶性肿瘤死亡的23.24％，同时仍然呈上升趋势。面对肿瘤研究停滞不前的现状，转化医学的出现也许正是改变这一切的良方。
一、何为转化医学
所谓转化医学（TranslationalMedicine），就是打破基础医学与药物研发、临床医学之间的屏障，建立从实验室到病床的联系，把基础研究获得的成果快速转化为临床的诊疗新方法。它根据循证医学原理，通过对细胞、分子、结构、功能、表型、发病机制、生理、病理、环境遗传、预警诊断、预防治疗、医学信息的系统分析，实现多学科、多层次、多靶点、微观与宏观、静态与动态、人文与科学的交叉融合、融会贯通。
早在1968年的新英格兰医学杂志上的一篇文章就首先提出了“bench－bedsideinterface”转化模式。但在随后的一段时间内由于科技水平的限制和人们对疾病的复杂程度了解不足，大家对此研究模式并没有给予过多重视。直到Morrow于1994年正式提出“TranslationalResearch”概念，并指明基础科研成果应及时转化到临床医学。在之后的20年中，转化医学得到了飞速的发展，有关转化医学的文献已发表了65000余篇。目前盛行的转化医学模式主要分T1和T2两类，T1即“从实验室到病床”（benchtobedside），主要将基础研究运用到临床前期或临床研究，T2即“循证基础上的应用推广”（evidencebasedimplementationandsustainability）。美国国立卫生研究院（NIH）将其过程分为五个如下步骤：流行病学调查、病因学调查、干预设计、临床研究和推广应用。T1是转化医学的基础，而应用推广后转化医学才真正具有临床价值。近几年，转化医学的成果已经逐渐进入我们的视野之中，幽门螺杆菌的发现、核磁共振检查技术的提高、试管婴儿的成功应用都为转化医学的进一步发展创造了空间，也提升了研究者的信心，干细胞和组织工程学的研究是现今转化医学研究的热点所在。
转化医学作为一种全新的研究模式，旨在打破临床与基础研究的屏障，迅速将科研成果运用于临床，同时吸取临床经验，收集临床试验数据反馈于基础研究，迅速达到临床与科研的双赢。现转化医学的观念已得到了各国的重视，以美国为例，NIH每年研究经费接近300亿美元，且已开始强调转化医学的理念。近两年来，美国已建成了40多个医学转化中心，预计到今年达到60多个。当前，NIH每年拨款2~5亿美元资助转化性医学研究；英国5年内投资4.5亿英镑建设转化性研究中心；欧共体每年用于转化型研究60亿欧元。拨款资助的强度反映出国外对转化医学已有了非常巨大的投入。将转化医学思想引入胃癌的诊治过程中，或许能改变胃癌诊疗出现瓶颈的现状。
二、如何将转化医学这一新的观念运用于胃癌的诊治中
1.转化医学与胃癌诊断（胃癌分子标志物）：肿瘤发生发展过程中会在分子水平发生一系列变化，这些新表达的分子被称为肿瘤分子标志物（Biomarker），它可以是肿瘤发生发展过程中表达了某种基因而分泌的，也可以是伴随肿瘤的发生机体自身免疫反应产生的，常见的肿瘤分子标志物如AFP、CEA、CA199、CA125和PSA等，他们在肿瘤的初步筛查以及预后评估上起到了极大的作用。恶性肿瘤分子标志物可能成千上万，但是临床上普遍认为有诊断价值的仅有20个左右，对于胃癌来说，理想的肿瘤分子标志物应具备如下特征：（1）是一种小分子、分泌蛋白或核酸产物；（2）只在胃癌而不在其他胃肠疾病中高表达；（3）在人体其他组织和器官中很少表达。转化医学研究模式的引入使得胃癌分子标志物的研究有了一些新的进展。
IPO单克隆抗原系列（IPOmonoclonalantigenseries）是80年代乌克兰的肿瘤问题学会（InstituteofProblemsofOncology）最早发现的，当时未予重视，IPO-38作为该系列的第38号，于1990年被提出，被认为是一种新的增殖细胞的核内抗原。由于近年来免疫检测技术的不断提高，研究人员发现IPO-38在淋巴瘤、乳腺癌、白血病中有明显的表达，故IPO-38被认为可以作为检测肿瘤细胞增殖的生物指标。研究人员选择了94名胃癌患者与41名正常人群的血清作为对照，运用Elisa法绘制出标准曲线，获取了每个人的IPO-38血清浓度，结果示胃癌病人的血清IPO-38平均浓度为（155.10士45.60）pg/ml，正常人血清平均浓度为（113.15士26.46）pg/ml（P<0.001 ），胃癌病人的血清浓度高于正常对照人群，最佳临界值为140.40pg/ml。在该临界值的诊断灵敏度是57.4％；特异性是90.2％，其他传统肿瘤分子标志物的准确性依次为：CA72.4为28.4％；CAl9.9为25.4％，CEA为7.5％；通过生存曲线分析发现，血清IPO-38阳性组平均生存时间为15.7月，阴性组平均生存时间为18.4月（P=0.0467），差异有统计学意义。由此可见，IPO-38在早期胃癌的筛查和诊断上，准确性远胜于传统分子标志物，同时，它也反映了胃癌病人的预后情况。
胃泌素是胃窦G细胞分泌的肽类激素，其主要生理功能是刺激胃酸分秘和对胃肠黏膜的营养作用。大量研究表明，胃泌素对胃肠道肿瘤有促进生长作用，高胃泌素血症患者胃肠道肿瘤发病率明显升高。据统计，胃癌患者血清胃泌素水平明显高于对照组，且血清胃泌素含量与胃癌患者的性别、年龄、肿瘤大小无关，而与肿瘤的淋巴结转移、分化程度、临床病理分期及肿瘤部位有关；其中，中、低分化胃癌胃泌素阳性率高于高分化胃癌；黏液腺癌、印戒细胞癌胃泌素阳性率显著高于其他组织学类型胃癌；淋巴结转移阳性的胃癌胃泌素阳性率高于无淋巴结转移胃癌。研究者应用流式细胞技术发现在外源性胃泌素作用下胃肿瘤细胞MKN-45凋亡百分率仅为（1.39±0.54）%，明显低于对照组的（8.58±0.67）%（P<0.01）；ABC免疫组化法也显示胃泌素组的bcl-2基因阳性表达率为对照组的2倍。可见胃泌素对胃癌bcl-2基因表达有明显的上调作用，而上述的作用均在联用胃泌素受体拮抗剂丙谷氨后消失。研究者也发现了一种新的肿瘤凋亡抑制蛋白survivin蛋白，这种蛋白在正常成人组织中不表达，而在肿瘤患者中高表达，而胃癌患者血清中的survivin抗体与胃泌素水平呈现正相关。而其他免疫组化实验也揭示出胃泌素对胃癌细胞PCNA和p53基因表达明显高于对照组，这种作用或将促进细胞周期素的表达，从而促进DNA扩增和细胞恶性转化。基于上述实验依据，胃泌素或可作为胃肠道肿瘤诊治常规中的一种新的分子标志物以及独立预后因素，而目前常用的离体胃泌素受体拮抗剂丙谷氨在体内与受体的亲和力较弱，新一代的高效敏感的拮抗剂正在研发中。
白介素是一种参与体内免疫调控的细胞因子，早有学者认为白介素或将起到克制肿瘤生长并诱导其凋亡的作用。白介素-12（IL-12）是一种具有较强抗肿瘤活性的细胞因子，由抗原提呈细胞和B细胞产生，其主要作用是：刺激T细胞和NK细胞分泌干扰素γ；促进T细胞和NK细胞的增殖并增强其细胞毒性；诱导Thl细胞分化和细胞免疫；此外，IL-12尚可抑制血管生成和上调E-钙粘素表达，阻碍肿瘤细胞的浸润和转移。在一个小样本量的免疫组化试验中，IL-12的阳性率为44％（22/50），其表达与浸润深度、淋巴结及远处转移、TNM分期较晚、病理分化较差有关；而单因素生存分析显示，IL-12阴性组和阳性组的5年生存率分别为82.1％和63.6％，前者生存率明显较好。现认为IL-12，微血管密度（MVD）及T分期是胃恶性肿瘤独立预后因素。可见，白介素不仅可作为一种肿瘤诊断及评判指标，也可作为一种治疗手段。
据上所述，IPO-38可作为胃癌临床前期筛查和确诊的重要标志，胃泌素、IL-12基因可作为肿瘤预后的评判。除此以外，胃癌的分子标志物研究在近几年蓬勃发展，FRZB、TXNL2、PHF10、MPS-1和HP等均有潜力作为胃癌的新一代分子标志物。
2.转化医学与胃癌的药物治疗：对于胃恶性肿瘤的临床治疗仍然依赖于经典的手术、化疗、放疗等手段，在手术治疗方法已经无法取得治疗效果突破的情况下，药物化疗是能够取得治疗新进展的可能领域。基于国外众多的临床试验，目前国内已经有了化疗一线到三线治疗方案，而肿瘤化疗单药有效率仅为10%~20%（氟尿嘧啶，RR约为14%；希罗达，RR约为20%；紫杉醇类，RR为17~22%），一线的化疗方案其有效率也只为50%左右。这表示近一半的患者接受着无效的化疗。随着转化医学思想的介入，我们越来越意识到由于每个患者身体状态或者肿瘤浸润程度不同，化疗效果以及随之而来的副反应也不同，胃癌的化疗方案需要个体化，而这种个体化的方案则需要转化医学的介入。
在一个小鼠多次传代胃癌药敏试验中，我们可以依稀见到转化医学的身影。该实验用胃癌细胞株MFC接种小鼠，根据不同化疗药物（CBP、DDP、ADM、5-FU、MTX和MMC）作用下的肿瘤抑制率筛选敏感化疗药物，同时检测多药耐药基因1（MDR1）的表达；实验发现，对于早期肿瘤，5-FU最为敏感，抑瘤效果最佳，继以顺铂（DDP）仍能维持较高的敏感度；但是予以阿霉素（ADM）加丝裂霉素（MMC）的治疗后MDR1表达显著增加，抑瘤率显著下降。对于第2代肿瘤，5-FU和ADM显示出明显的耐药性，然而MDR1的表达无明显的改变。由此，在明确了胃癌化疗的敏感药物的同时，不难得出MDR1可以编码某种蛋白，即P-糖蛋白（P-gp），其在化疗药物的耐药机制上起到重要的影响，而5-FU和ADM在治疗传代肿瘤时的耐药现象可能与其他机制相关。通过以上对转化医学与化疗药物有效率的测定与思考，虽然离体、动物和临床试验可能会随着免疫系统的干预出现结果的不匹配，但是这种新的尝试无疑为胃癌的化疗前景指明了方向。
近年来，越来越多的靶向治疗药物浮现出来，它们以较高的疗效和较小的副作用迅速占据了胃癌药物治疗研究的热点，而转化医学的介入使得这些药物逐渐从实验室走向了临床一线，那其可行性究竟如何？曲妥珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，通过结合HER-2蛋白胞外受体抑制Her-2介导的信号传导途径，阻断Her-2受体细胞外区域分裂同时激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）来抑制肿瘤生长。HER-2是一个位于17q21染色体，编码185kDa转膜蛋白以起到酪氨酸激酶活动和生长因子受体作用的基因，普遍认为它是一个预示着较差预后的胃癌标志物。2009年ASCO会议上公布的TOGA临床试验是目前关于曲妥珠单抗应用于胃癌治疗的规模最大最具权威的研究，取584例样本，予以曲妥珠单抗首日负荷剂量8mg/kg，后每日6mg/kg维持至实验结束。初步结果显示，曲妥珠单抗联合化疗组的总生存期较单纯化疗组显著延长2.4月（13.5月比11.1月，P=0.0048），死亡率降低26％。另一个小样本量的临床试验中，曲妥珠单抗联合FOLFIRI（伊立替康加5-FU加亚叶酸钙）的疗效显著优于不加入曲妥珠单抗的对照组，试验组有效率与疾病控制率明显高于对照组。目前，曲妥珠单抗是唯一通过III期临床试验的分子靶向药物，但是目前仍存在下列问题：由于HER-2的评判标准仍不统一，导致病人的筛选上存在争议；耐药情况严重，据统计，约2/3的HER-2阳性患者对曲妥珠单抗联用紫杉醇类药物的方案治疗有效，但是这种效果仅能存在1年，且耐药后部分患者可继续进展。所以，曲妥珠单抗的治疗整体来说是安全、有效的，但是其用药条件以及用
一、何为转化医学
所谓转化医学（TranslationalMedicine），就是打破基础医学与药物研发、临床医学之间的屏障，建立从实验室到病床的联系，把基础研究获得的成果快速转化为临床的诊疗新方法。它根据循证医学原理，通过对细胞、分子、结构、功能、表型、发病机制、生理、病理、环境遗传、预警诊断、预防治疗、医学信息的系统分析，实现多学科、多层次、多靶点、微观与宏观、静态与动态、人文与科学的交叉融合、融会贯通。
早在1968年的新英格兰医学杂志上的一篇文章就首先提出了“bench－bedsideinterface”转化模式。但在随后的一段时间内由于科技水平的限制和人们对疾病的复杂程度了解不足，大家对此研究模式并没有给予过多重视。直到Morrow于1994年正式提出“TranslationalResearch”概念，并指明基础科研成果应及时转化到临床医学。在之后的20年中，转化医学得到了飞速的发展，有关转化医学的文献已发表了65000余篇。目前盛行的转化医学模式主要分T1和T2两类，T1即“从实验室到病床”（benchtobedside），主要将基础研究运用到临床前期或临床研究，T2即“循证基础上的应用推广”（evidencebasedimplementationandsustainability）。美国国立卫生研究院（NIH）将其过程分为五个如下步骤：流行病学调查、病因学调查、干预设计、临床研究和推广应用。T1是转化医学的基础，而应用推广后转化医学才真正具有临床价值。近几年，转化医学的成果已经逐渐进入我们的视野之中，幽门螺杆菌的发现、核磁共振检查技术的提高、试管婴儿的成功应用都为转化医学的进一步发展创造了空间，也提升了研究者的信心，干细胞和组织工程学的研究是现今转化医学研究的热点所在。
转化医学作为一种全新的研究模式，旨在打破临床与基础研究的屏障，迅速将科研成果运用于临床，同时吸取临床经验，收集临床试验数据反馈于基础研究，迅速达到临床与科研的双赢。现转化医学的观念已得到了各国的重视，以美国为例，NIH每年研究经费接近300亿美元，且已开始强调转化医学的理念。近两年来，美国已建成了40多个医学转化中心，预计到今年达到60多个。当前，NIH每年拨款2~5亿美元资助转化性医学研究；英国5年内投资4.5亿英镑建设转化性研究中心；欧共体每年用于转化型研究60亿欧元。拨款资助的强度反映出国外对转化医学已有了非常巨大的投入。将转化医学思想引入胃癌的诊治过程中，或许能改变胃癌诊疗出现瓶颈的现状。
二、如何将转化医学这一新的观念运用于胃癌的诊治中
1.转化医学与胃癌诊断（胃癌分子标志物）：肿瘤发生发展过程中会在分子水平发生一系列变化，这些新表达的分子被称为肿瘤分子标志物（Biomarker），它可以是肿瘤发生发展过程中表达了某种基因而分泌的，也可以是伴随肿瘤的发生机体自身免疫反应产生的，常见的肿瘤分子标志物如AFP、CEA、CA199、CA125和PSA等，他们在肿瘤的初步筛查以及预后评估上起到了极大的作用。恶性肿瘤分子标志物可能成千上万，但是临床上普遍认为有诊断价值的仅有20个左右，对于胃癌来说，理想的肿瘤分子标志物应具备如下特征：（1）是一种小分子、分泌蛋白或核酸产物；（2）只在胃癌而不在其他胃肠疾病中高表达；（3）在人体其他组织和器官中很少表达。转化医学研究模式的引入使得胃癌分子标志物的研究有了一些新的进展。
IPO单克隆抗原系列（IPOmonoclonalantigenseries）是80年代乌克兰的肿瘤问题学会（InstituteofProblemsofOncology）最早发现的，当时未予重视，IPO-38作为该系列的第38号，于1990年被提出，被认为是一种新的增殖细胞的核内抗原。由于近年来免疫检测技术的不断提高，研究人员发现IPO-38在淋巴瘤、乳腺癌、白血病中有明显的表达，故IPO-38被认为可以作为检测肿瘤细胞增殖的生物指标。研究人员选择了94名胃癌患者与41名正常人群的血清作为对照，运用Elisa法绘制出标准曲线，获取了每个人的IPO-38血清浓度，结果示胃癌病人的血清IPO-38平均浓度为（155.10士45.60）pg/ml，正常人血清平均浓度为（113.15士26.46）pg/ml（P<0.001 ），胃癌病人的血清浓度高于正常对照人群，最佳临界值为140.40pg/ml。在该临界值的诊断灵敏度是57.4％；特异性是90.2％，其他传统肿瘤分子标志物的准确性依次为：CA72.4为28.4％；CAl9.9为25.4％，CEA为7.5％；通过生存曲线分析发现，血清IPO-38阳性组平均生存时间为15.7月，阴性组平均生存时间为18.4月（P=0.0467），差异有统计学意义。由此可见，IPO-38在早期胃癌的筛查和诊断上，准确性远胜于传统分子标志物，同时，它也反映了胃癌病人的预后情况。
胃泌素是胃窦G细胞分泌的肽类激素，其主要生理功能是刺激胃酸分秘和对胃肠黏膜的营养作用。大量研究表明，胃泌素对胃肠道肿瘤有促进生长作用，高胃泌素血症患者胃肠道肿瘤发病率明显升高。据统计，胃癌患者血清胃泌素水平明显高于对照组，且血清胃泌素含量与胃癌患者的性别、年龄、肿瘤大小无关，而与肿瘤的淋巴结转移、分化程度、临床病理分期及肿瘤部位有关；其中，中、低分化胃癌胃泌素阳性率高于高分化胃癌；黏液腺癌、印戒细胞癌胃泌素阳性率显著高于其他组织学类型胃癌；淋巴结转移阳性的胃癌胃泌素阳性率高于无淋巴结转移胃癌。研究者应用流式细胞技术发现在外源性胃泌素作用下胃肿瘤细胞MKN-45凋亡百分率仅为（1.39±0.54）%，明显低于对照组的（8.58±0.67）%（P<0.01）；ABC免疫组化法也显示胃泌素组的bcl-2基因阳性表达率为对照组的2倍。可见胃泌素对胃癌bcl-2基因表达有明显的上调作用，而上述的作用均在联用胃泌素受体拮抗剂丙谷氨后消失。研究者也发现了一种新的肿瘤凋亡抑制蛋白survivin蛋白，这种蛋白在正常成人组织中不表达，而在肿瘤患者中高表达，而胃癌患者血清中的survivin抗体与胃泌素水平呈现正相关。而其他免疫组化实验也揭示出胃泌素对胃癌细胞PCNA和p53基因表达明显高于对照组，这种作用或将促进细胞周期素的表达，从而促进DNA扩增和细胞恶性转化。基于上述实验依据，胃泌素或可作为胃肠道肿瘤诊治常规中的一种新的分子标志物以及独立预后因素，而目前常用的离体胃泌素受体拮抗剂丙谷氨在体内与受体的亲和力较弱，新一代的高效敏感的拮抗剂正在研发中。
白介素是一种参与体内免疫调控的细胞因子，早有学者认为白介素或将起到克制肿瘤生长并诱导其凋亡的作用。白介素-12（IL-12）是一种具有较强抗肿瘤活性的细胞因子，由抗原提呈细胞和B细胞产生，其主要作用是：刺激T细胞和NK细胞分泌干扰素γ；促进T细胞和NK细胞的增殖并增强其细胞毒性；诱导Thl细胞分化和细胞免疫；此外，IL-12尚可抑制血管生成和上调E-钙粘素表达，阻碍肿瘤细胞的浸润和转移。在一个小样本量的免疫组化试验中，IL-12的阳性率为44％（22/50），其表达与浸润深度、淋巴结及远处转移、TNM分期较晚、病理分化较差有关；而单因素生存分析显示，IL-12阴性组和阳性组的5年生存率分别为82.1％和63.6％，前者生存率明显较好。现认为IL-12，微血管密度（MVD）及T分期是胃恶性肿瘤独立预后因素。可见，白介素不仅可作为一种肿瘤诊断及评判指标，也可作为一种治疗手段。
据上所述，IPO-38可作为胃癌临床前期筛查和确诊的重要标志，胃泌素、IL-12基因可作为肿瘤预后的评判。除此以外，胃癌的分子标志物研究在近几年蓬勃发展，FRZB、TXNL2、PHF10、MPS-1和HP等均有潜力作为胃癌的新一代分子标志物。
2.转化医学与胃癌的药物治疗：对于胃恶性肿瘤的临床治疗仍然依赖于经典的手术、化疗、放疗等手段，在手术治疗方法已经无法取得治疗效果突破的情况下，药物化疗是能够取得治疗新进展的可能领域。基于国外众多的临床试验，目前国内已经有了化疗一线到三线治疗方案，而肿瘤化疗单药有效率仅为10%~20%（氟尿嘧啶，RR约为14%；希罗达，RR约为20%；紫杉醇类，RR为17~22%），一线的化疗方案其有效率也只为50%左右。这表示近一半的患者接受着无效的化疗。随着转化医学思想的介入，我们越来越意识到由于每个患者身体状态或者肿瘤浸润程度不同，化疗效果以及随之而来的副反应也不同，胃癌的化疗方案需要个体化，而这种个体化的方案则需要转化医学的介入。
在一个小鼠多次传代胃癌药敏试验中，我们可以依稀见到转化医学的身影。该实验用胃癌细胞株MFC接种小鼠，根据不同化疗药物（CBP、DDP、ADM、5-FU、MTX和MMC）作用下的肿瘤抑制率筛选敏感化疗药物，同时检测多药耐药基因1（MDR1）的表达；实验发现，对于早期肿瘤，5-FU最为敏感，抑瘤效果最佳，继以顺铂（DDP）仍能维持较高的敏感度；但是予以阿霉素（ADM）加丝裂霉素（MMC）的治疗后MDR1表达显著增加，抑瘤率显著下降。对于第2代肿瘤，5-FU和ADM显示出明显的耐药性，然而MDR1的表达无明显的改变。由此，在明确了胃癌化疗的敏感药物的同时，不难得出MDR1可以编码某种蛋白，即P-糖蛋白（P-gp），其在化疗药物的耐药机制上起到重要的影响，而5-FU和ADM在治疗传代肿瘤时的耐药现象可能与其他机制相关。通过以上对转化医学与化疗药物有效率的测定与思考，虽然离体、动物和临床试验可能会随着免疫系统的干预出现结果的不匹配，但是这种新的尝试无疑为胃癌的化疗前景指明了方向。
近年来，越来越多的靶向治疗药物浮现出来，它们以较高的疗效和较小的副作用迅速占据了胃癌药物治疗研究的热点，而转化医学的介入使得这些药物逐渐从实验室走向了临床一线，那其可行性究竟如何？曲妥珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，通过结合HER-2蛋白胞外受体抑制Her-2介导的信号传导途径，阻断Her-2受体细胞外区域分裂同时激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）来抑制肿瘤生长。HER-2是一个位于17q21染色体，编码185kDa转膜蛋白以起到酪氨酸激酶活动和生长因子受体作用的基因，普遍认为它是一个预示着较差预后的胃癌标志物。2009年ASCO会议上公布的TOGA临床试验是目前关于曲妥珠单抗应用于胃癌治疗的规模最大最具权威的研究，取584例样本，予以曲妥珠单抗首日负荷剂量8mg/kg，后每日6mg/kg维持至实验结束。初步结果显示，曲妥珠单抗联合化疗组的总生存期较单纯化疗组显著延长2.4月（13.5月比11.1月，P=0.0048），死亡率降低26％。另一个小样本量的临床试验中，曲妥珠单抗联合FOLFIRI（伊立替康加5-FU加亚叶酸钙）的疗效显著优于不加入曲妥珠单抗的对照组，试验组有效率与疾病控制率明显高于对照组。目前，曲妥珠单抗是唯一通过III期临床试验的分子靶向药物，但是目前仍存在下列问题：由于HER-2的评判标准仍不统一，导致病人的筛选上存在争议；耐药情况严重，据统计，约2/3的HER-2阳性患者对曲妥珠单抗联用紫杉醇类药物的方案治疗有效，但是这种效果仅能存在1年，且耐药后部分患者可继续进展。所以，曲妥珠单抗的治疗整体来说是安全、有效的，但是其用药条件以及用
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