皮质腺癌--一种少见的癌

肾上腺皮质腺癌(ACC)是一种恶性内分泌肿瘤。由于临床少见，尚无统一的诊治规范。其发                 病年龄存在2个高峰，分别是0～10岁和40一50岁，儿童及女性发病率较高。60％～70％的ACC患者因激                 素过剩而表现出相应的临床症状，但仍有很多患者临床症状不明显。常见的内分泌症状包括皮质醇增多                 症、男性化或男性乳房发育症等。ACC预后不良，肿瘤的分级、分期及高皮质醇血症与预后相关。北京大学肿瘤医院放疗科徐刚

手术切除                 是首选的治疗方法，但术后肿瘤复发率高，总体生存率低。

肾上腺皮质腺癌(Adrenocortieal carcinoma，                 ACC)是一种临床少见的内分泌恶性肿瘤，仅占所有                 肾上腺恶性肿瘤的0．05％～0．20％，文献报道其年                 发病率为0．5×10 7—1×10H1|，并且女性发病率高于                 男性。2 J，且激素活性的肿瘤也在女性中更常见。肿                 瘤大多数位于单侧，左侧居多，双侧少见旧1。统计表                 明ACC患者的年龄呈双峰分布，儿童型年龄多小于                 10岁，成人型多见于40～50岁Mj。ACC的主要发病                 机制尚不清楚，但在过去的20年里，随着分子生物学                 研究取得了重大的进步，多种分子生物学因素被证实                 与ACC的发生及发展相关。ACC早期诊断困难，具                 有高度侵袭性，预后较差，其总体5年生存率为19％                 一30％，多数肿瘤初诊时即为临床晚期，尤其是对于                 合并远处转移的患者，其中位生存期不足12个月。5 J，                 而且由于临床少见，国内关于ACC的报道较少，尚无                 统一的诊治规范，临床表现及分期                 ACC是一种少见的恶性的内分泌肿瘤，大多数患                 者就诊时即发现病灶较大。对于这些患者，症状主要                 与肿块对周围组织压迫有关。最初的症状通常是体重，减轻、恶心、腹胀、背痛、热、乏力和转移造成的其他症                 状，其中常见的转移器官依次为肺(45％)、肝(42％)                 和淋巴结(24％)¨3f。60％一70％的ACC患者经实验                 室检验发现产生过量的激素，但大多数患者无明显相                 关的临床症状，这可能是由于ACC患者相对低效的类                 固醇激生成，而表现为类固醇的前体增加。成人型和                 儿童型ACC的临床表现、内分泌学特点具有明显差                 异。Terzolo等¨41回顾分析了1985--2005年在意大利                 及德国手术治疗的177例ACC患者，其中约60％的患                 者肾上腺类固醇激素分泌过量，40—50岁的患者占                 95％。当这些激素被激活，患者便出现内分泌相关症                 状，包括皮质醇增多症、男性化或男性乳房发育症。在                 成人中，30％一40％的患者表现为皮质醇过度分泌所                 致的Cushing综合征(Cushing syndrome，CS)，且具有典                 型的水牛背、满月脸、骨质疏松症、高血压、糖尿病等表                 现；20％～30％的患者表现为CS合并男性化如多毛、                 月经稀少或性欲改变等¨5|；少数患者表现为单纯的性                 征异常和高醛固酮血症(分别占6．0％和2．5％)¨6I。                 ACC患儿多有明显内分泌学异常，且主要发生在女性，                 并引起相关的临床症状。最常见的临床表现为高雄激                 素血症所致的男性化(84．2％)，无男性化而单纯表现                 为cS者非常少见(5．5％)017J。                 在2003年和2004年，国际抗癌联盟提出的ACC                 TNM分期，随后由欧洲肾上腺肿瘤研究网络                 (European Network for the Study of Adrenal Tumours，                 ENSAT)进行了修订。ENSAT分类方法能更好地反                 映患者的预后，广泛应用于临床实践及临床研究。根                 据ENSAT分期标准，I期为≤5 cm的非浸润性肿                 瘤，Ⅱ期为>5 cm的非浸润性肿瘤，均无淋巴结或远                 处转移。Ⅲ期为淋巴结阳性，周围组织浸润，或静脉                 瘤栓。Ⅳ期为出现远处转移¨8|。                 3检查方法                 3．1实验室检查                 目前对肾上腺占位的实验室检查主要为血、尿中                 的激素水平检验，以及l d中激素节律变化的评估及                 其对抑制试验的反应。肾上腺皮质和髓质的病变可                 通过生物化学检验(尿和血浆儿茶酚胺、甲氧基肾上                 腺素)和影像学检查进行鉴别。尿类固醇分析                 (Urinary steroid profiling，USP)是ACC和其他肾上腺                 病变的主要鉴别要点，也能提示术后肾上腺皮质功能                 不全，如果根治性肿瘤切除后USP逐渐恢复正常，它                 还可以作为术后随访及肿瘤复发的早期检测工                 具¨5I。米托坦的应用可能会影响USP的检测结果，                 但并不影响其用于监测术后早期肿瘤的复发¨9。。目                 前在国内，USP仅可以在有限的几个检验中心完成，                 昂贵的价格限制了这种检测方法的普及。                 3．2影像学检查                 目前影像学技术的发展大大提高了ACC诊断和                 分期的准确性，是ACC诊断及制定治疗方案的关键。                 cT和MRI在鉴别肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮质癌                 中的作用正在增强，可明确肿瘤的大小、定位，判断其                 与周围器官关系，有无局部浸润，也可用于明确有无                 下腔静脉侵犯及淋巴结转移和肝、肺等器官的远处转                 移等。18．氟化脱氧葡萄糖正电子发射计算机电子扫                 描(18 fluoro一2．deoxy．d．glucose positron emission                 tomography，18F-FDG—PET)在鉴别肾上腺占位的良恶                 性中具有更加显著的优势。CT和MRI的敏感性是                 一致的，平扫CT是诊断肾上腺病变的首选方法，可                 以检测到95％的肾上腺占位，并可描述大多数肾上                 腺占位的特征旧…。半数以上的ACC呈膨胀性生长，                 与周围组织间有明确界限，cT可以精确评估肿瘤大                 小、形状、均匀性和钙化等特征。MRI容积成像对乏                 脂性腺瘤诊断的有较高的敏感性和特异性，有可能发                 现巨大的乏脂性异质性病变心1I。ACC通常为单侧的                 大小为5～6 cm(中位数为10 cm)的占位，对肾脏常                 造成压迫。肿瘤大小、异质性坏死、缺乏脂肪组织、高                 密度、假性囊肿和钙化均与恶性肿瘤相符合。CT示                 ACC肿瘤形态不规则，肿瘤密度不均匀，中央可见不                 规则钙化、坏死、出血，CT值为33—72 HU，不均匀强                 化，周边密度较高，边缘少见钙化灶；而肾上腺腺瘤通                 常为圆形或类圆形，边缘清楚，密度较低且均匀，CT                 值为7—26 HU，明显低于ACC；嗜铬细胞瘤分界清                 晰，cT值高于ACC，强化均匀。MRI对ACC的诊断                 同样有很大价值，特别是对下腔静脉和肾静脉癌栓以                 及周围淋巴结转移的检查特异性高旧2l。通过cT或                 MRI估计出的肾上腺肿块大小是肿瘤恶性程度最特                 异的指标，肿瘤大小与恶性肿瘤风险有关，小于4 cm                 的原发性肾上腺肿瘤多属良性旧3】，但肿瘤大小为                 5—6 cm的诊断具有不确定性。此外，平扫CT值>                 10 HU或延迟期cT值降低>50％或衰减35 HU，应                 怀疑ACC可能。24I。                 3．3细针穿刺细胞学检

病理及免疫组织化学                 病理提示病变来源于肾上腺皮质，并通过Weiss                 评分、手术切缘状态和增殖标志物尉一67定量分析，                 以指导进一步的治疗。研究表明，彪．67的定量检测                 是非常重要的，因为在局限性和进展性ACC中缸．67                 均是最有力的预后标志物悼7|。嗜酸细胞瘤和小儿。肾                 上腺皮质肿瘤的分类更具挑战性，并不是上述所有的                 形态学参数都能预测肿瘤的恶性程度。Weiss评                 分>2分提示ACC可能性大，更加精确的特异性分                 子标志物如IGFII的表达正在研究之中。彪一67在良                 恶性肾上腺肿瘤鉴别中起重要作用，具有较高的诊断                 准确率，艇一67的高表达(>10％)与预后不良呈正相                 关。p53基因抑癌功能的丧失是人类恶性肿瘤的常                 见分子学基础，研究表明肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮                 质癌中p53、p2Jf、彪一67的表达差异有统计学                 意义‘28|。                 4预后因素                 在成年人中，皮质醇增多、肿瘤体积、肿瘤分期和                 分级对ACC总生存率和复发率有不利影响㈤j。                 Berruti等口圳最近的一项研究显示，在调整性别、年                 龄、肿瘤分期和米托坦治疗后，皮质醇过量对于预后                 意义重大，其中无复发生存期(HR：1．30；95％C／：                 1．04—2．62；P=0．02)和总生存期(HR：1．55；95％                 CI：1．15—2．09；P=0．004)。米托坦的应用能减缓                 疾病进展(HR：0．65；95％CI：0．49～0．86；P=                 0．003)，并且与患者的分泌状态无明显关系。这项                 研究主要的不足是只将有症状的患者诊断为皮质醇                 增多症，排除了皮质醇水平升高而无临床症状者。总                 之，对于根治术后辅助米托坦治疗的ACC患者，皮质                 醇增多已被证实是一个新的预后因素。米托坦辅助                 治疗的效果并不受皮质醇增多症的影响。                 5治疗方式                 5．1手术治疗                 手术仍然是ACC首选的有效治疗方法，多项研                 究证实，无论临床分期如何、既往是否行手术治疗，在                 任何可能的情况下均应行积极手术治疗旧¨，其中                 I期和Ⅱ期的患者术后生存率相对较高。术后的目                 的是实现R0切除以及整块切除浸润组织和淋巴结。                 在R0切除术后，肿瘤的复发率约85％{321。                 ACC具有高度侵袭性，无转移患者的5年生存                 率仅为47．2％，I～Ⅳ期患者的5年生存率分别为                 60％、58％、24％和0％I 33 J。腔镜手术具有切口小、痛                 苦小、恢复快等优点，应用比例越来越高，但ACC患                 者开放手术和腹腔镜手术的选择仍存在一定争议，既                 往认为腹腔镜手术具有更高的术后复发率，但一项持                 续26年的研究证实腹腔镜肾上腺切除术与开放手术                 相比预后差异无显著性∞4I，但开放手术仍然被认为                 是标准，保证局部根治性切除效果是手术治疗的首要                 目标。充分的术前准备是减少并发症及病死率的重                 要手段。在一些中心的研究中，开放性肾上腺切除术                 患者的总生存率较前提高旧6。。目前推荐的手术切除                 范围包括完整肿瘤切除、局部淋巴结清扫及受累器官                 切除。对于临床Ⅲ期及Ⅳ期的患者，仍推荐积极手术                 治疗心0I。研究显示，完整的肿瘤切除和切缘阴性是                 改善患者预后的最主要因素，但即使进行根治性手                 术，大多数患者会在术后6—24个月内出现转移                 病灶口5I。                 5．2米托坦治疗                 米托坦是Ace的主要治疗药物，其对ACC细胞                 具有高度的特异性，可用于远处转移患者的辅助治疗                 及肿瘤复发的治疗∞6I。研究表明，手术后立即辅助                 米托坦长期治疗对于ACC患者是最有效的方法旧7I。                 Terzolo等。14o对177例ACC患者进行研究随访，其中                 47例患者术后应用米托坦(1—5 g／d)，中位治疗时                 问为29个月(6—164个月)，与未用药者相比，生存                 期明显延长，总生存期也有所改善。                 米托坦主要作用于肾上腺皮质束状带和网状带                 细胞线粒体，诱导其变性坏死，还可以抑制皮质醇的                 生物合成和促进其分解成尿6一B羟皮质醇和不明极                 性游离代谢物¨9I。最近的一项临床前研究报道，米                 托坦通过增加Caspase一3和Caspase-7的活性诱导细                 胞凋亡进而降低了NCIH295R细胞(人类ACC细胞                 系)的生存能力。本研究表明米托坦明显抑制参与                 类固醇合成、分泌皮质醇和硫酸脱氢表雄酮的基因的                 表达。在人体内，其作用的确切机制尚不明确。米托                 坦通过影响外周类固醇代谢直接抑制肾上腺皮质，具                 体方式为通过诱导CYP3A4、抑制50L一还原酶，抑制孕                 烯醇酮和皮质醇的合成，抑制胆固醇侧链裂解和                 11-B一羟基化反应，从而导致超过50％氢化可的松失                 活。显然，米托坦未通过破坏细胞便对肾上腺功能产                 生了抑制。Ghataore等¨引研究发现，米托坦引起皮质                 醇代谢的变化是对肾上腺皮质功能抑制的主要方式。                 米托坦的治疗效果在很大程度上取决于血清中                 的药物浓度，所以监测药物浓度(治疗水平14—                 20 mg／L)非常重要。口服后给药剂量的40％～60％                 由胃肠道吸收，经肾脏排泄后尿液中约10％的剂量                 作为水溶性代谢物被重吸收。半衰期为18～159 d，主要是由于其可在脂肪组织中积累，代谢缓慢，甚至                 在患者停止服药几个月后还能在血浆中检测到"4。。                 药物剂量可根据不良反应及机体的耐受性逐渐增加，                 增大剂量后可能出现的不良反应包括转氨酶升高和                 碱性磷酸酶活性增加，白细胞、红细胞和血小板下降，                 少数患者会出现重症肌无力。80％的患者可出现恶                 心、呕吐、腹泻、嗜睡、精神障碍、共济失调、视物模糊、                 头痛、肝肾损害等至少1个不良反应。                 5．3放疗                 有专家将放疗作为一种姑息性治疗方案，特别是                 晚期出现骨转移症状的患者。可改善无法切除肿瘤                 患者的症状，也可用于术后的辅助治疗。Hermsen                 等。3副也证实ACC对放疗有敏感性，特别是对于肿瘤                 进展期患者。有学者建议总剂量>40 Gy，单次计量                 1．8～2．0 Gy，甚至在某些情况下单次剂量可提升至                 4 Gy，总剂量提升至50～60 Gy∞9|。尽管放疗的作用                 仍存在一定争议，但有研究表明脑转移或腔静脉癌栓                 患者经放疗后总生存率有所增加M…。                 5．4靶向治疗                 目前ACC肿瘤发展的分子机制仍未得到充分的                 认识，同时也是临床试验寻求ACC靶向治疗的原因。                 靶向治疗的目的在于抑制血管生成、细胞增殖和迁                 移，酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成的复合物为研究                 的重点。如前所述，ACC存在IGF通路的激活。根                 据此机制，一些涉及IGF—IR抑制的临床研究正在进                 行。一项研究显示，IGF一1受体拮抗剂NVP．AEW541                 可抑制ACC细胞的增殖，且抑制作用存在明显的剂                 量依赖性H1I。贝伐单抗是一种与血管内皮生长因子                 结合的单克隆抗体。研究发现贝伐单抗与卡培他滨                 联合治疗无效，不推荐这种疗法，而表皮生长因子受                 体抑制剂厄洛替尼联用吉西他滨对于晚期ACC患者                 的疗效欠佳¨0|。                 6总结                 总之，ACC是临床少见、病因不明确、预后不良                 的恶性肿瘤。血、尿中的激素水平异常升高，影像学                 检查见肿瘤形态不规则，密度不均匀，中央不规则钙                 化、坏死、出血，有助于与其他肾上腺肿瘤相鉴别，最                 终确诊需依靠病理学检查。根治性手术治疗是首选，                 术后立即应用米托坦化疗效果显著。若患者无法耐                 受手术或肿瘤出现远处转移，可在明确病理的前提下                 行化疗、放疗及靶向药物治疗。 

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